あの人はなぜコロナに感染しないのか？ 遺伝子変異による免疫という謎に迫る

誰しも、知り合いのなかに、どういうわけか全く新型コロナウイルス感染症（COVID-19）にかからない人がいないだろうか。英語圏では、こうした人を指す「Covid virgin」や「Novid」という呼び名までできている。

注意深く対策しているから、信じられないほど幸運だから、もしくは友達がいないから、といった理由以外にも、こうした人々はまるで秘密兵器のように、遺伝子レベルで新型コロナウイルスに免疫をもっている可能性があるのかもしれない。もしそうならば、その知見は新型コロナウイルスと闘う上でカギになる可能性はないだろうか。

パンデミックの開始直後に、世界各地の少数精鋭の科学者が綿密に連携しながら、新型コロナウイルス感染症ヒトゲノム研究という国際コンソーシアムを立ち上げた。その目的は、どうして新型コロナウイルスに感染すると重症化する人と鼻風邪程度の軽症で済む人がいるのかについて、遺伝的な理由を探るというものだった。

しばらくすると、このグループは、繰り返し濃厚接触をしているにもかかわらず全く感染しない人がいることに気づいた。最も興味深かったのは、重症化して集中治療室での治療が必要になった人のパートナーの感染状況だった。ニューヨークのロックフェラー大学で臨床微生物学者を務めるアンドラス・スパーンは、「重症化した人の配偶者のなかには、マスクなしで看病にあたっていたのに、どうやら感染しなかった人が数人いることを知りました」という。

スパーンは、このプロジェクトに新たな調査領域を設けて、こうしてどういうわけか免疫がある人についての研究を担うことになった。そのためには、新型コロナウイルスに感染しない人を充分な数見つける必要があった。そのため、研究チームは『ネイチャー・イミュノロジー』で発表した論文のなかでこの取り組みについて概要を示し、最後の1行に控えめながらも「世界各地から被験者を歓迎します」と記した。

スパーンは、圧倒されるほど多くの人から連絡が入ったという。「文字通り数千件の電子メールが来ました」とのことだ。大量の連絡が入ったため、複数言語対応のオンラインアンケートを作成して、選別しなければならなかったほどだ。現在までに、世界各地から15,000件ほどの応募が届いている。

危険性が高い状況でも感染しなかった人

過去の例から考えれば、こうした人がもともと新型コロナウイルスに対して免疫をもっていたという理論もありえないわけではない。例えば、HIV、ノロウイルス、そして再発性マラリアを引き起こす寄生虫に対して生まれつき免疫を与えてくれる遺伝子変異がある。それなら、新型コロナウイルスに関しても、生まれつき免疫を与えてくれる遺伝子変異があってもおかしくないのではないか、とチームでは考えた。

しかし、免疫学の長い歴史のなかで、感染に対して生まれつき抵抗性をもつという考え方は新しく、まだ一般には浸透していない。関心をもっているのは、ほんの一握りの科学者のみだ。カナダのマギル大学医学部で准教授を務めるドナルド・ヴィンは、「とてもニッチな分野なので、医者や研究者の世界でも、あまりまともに受け取ってもらえません」という。

遺伝学者たちは、この研究を遺伝学の正当な研究分野として認めておらず、免疫学者たちも、この研究を免疫学の正当な研究分野として認めていないと、ヴィンはいう。解明されれば明確に治療に応用できるにもかかわらずだ。「なぜ感染しない人がいるのかがわかれば、どうすれば人々が感染しないようにできるかも紐解けるわけです」と、ヴィンはいう。

しかし、免疫をもつ人を見つけるのはますます困難な作業となっている。多くの人から連絡があったものの、新型コロナウイルスに暴露された可能性は高い（感染歴があることを示す）が、抗体をもっていない人、という狭い基準を満たす人はわずかだ。研究対象として最も有望なのは、新型コロナウイルス陽性の患者に頻繁にさらされている医療従事者や、感染が確認された人と一緒に暮らしていた、さらに欲をいえば一緒のベッドで寝ていた人など、新型コロナウイルスに感染する危険性が高い状況でどういうわけか感染しなかった人だ。

チームが条件に合う人を探し始めた頃には、大規模ワクチン接種プログラムが始まっていたことも、厄介な問題となって立ちはだかった。「もちろん、多くの人がワクチン接種を受けているのは素晴らしいことですし、その点については誤解しないでください」と、ヴィンはいう。「しかし、わたしたちが探しているのは、ワクチン接種をしていない人です」

ただ、ワクチン接種をしていない人という基準で選ぶと、「あまり平均的ではない一部の人々を集めてしまうことになります」。呼びかけに応じた約15,000人のうち、この狭い基準を満たしたのは約800から1,000人だった。

その後、極めて感染力が高いオミクロン株が出現した。「正直なところ、オミクロン株は、このプロジェクトにとって本当に厄介な存在となっています」と、ヴィンはいう。候補者の数が大幅に減ってしまったのだ。しかし、スパーンは、候補者の多くがオミクロン株に感染したことを、より前向きに捉えている。オミクロン株の波が襲っても感染しなかった候補者の存在は、生まれつき抵抗力のある人が存在することを強く示唆するものだからだ。

大西洋の反対側のアイルランドのダブリンでは、同じグループのメンバーで、トリニティー・カレッジ・ダブリンで比較免疫学の教授を務めるクリオナ・オファレリーが、ダブリンのある病院の医療従事者から募集を開始した。オファレリーの被験者集めも、オミクロン株によって妨害されてしまった。すでにDNAの配列分析を依頼していた被験者のうち、半数がオミクロン株に感染し、実際には抵抗力がないことがわかったのだ。

オファレリーは、この研究を周知して条件に合う人をさらに見つけるために、ラジオに出演してアイルランド全域に対して呼びかけを行なった。すると、ここでも非常に多くの連絡が入った。16,000人を超える人が、自分は感染しなかったとして名乗り出たのだ。「現在は、この多くの人々をふるいにかけようとしている段階です」と、オファレリーは言う。「これらの人々から100人か200人が残ればいいなと考えています。信じられないほど貴重なデータが得られるはずです」

ひとつの遺伝子である可能性は低い

こうして数多くの候補者が集まったことで、グループでは2つのアプローチで、なぜ抵抗力があるのかを遺伝子の面から探っていくことになる。

まず、前提情報のない状態で全員のゲノムをコンピューターで分析し、何らかの遺伝子の変異が頻繁に検出されるかを確かめる。また同時に、通常とは異なっていれば抵抗力が生まれそうな遺伝子候補の一覧を先につくっておき、その一覧に絞って変異の有無を確認する。例えば、新型コロナウイルスが細胞に侵入するのに使用する細胞表面のタンパク質であるACE2受容体をつくる遺伝子などだ。

このコンソーシアムは、ゲノム配列を分析できるハブを、ポーランドからブラジル、それにイタリアまで、世界各地の約50カ所に展開している。こうしたハブで、大量のデータが分析される。現在でも被験者の募集は続いているが、いずれかの時点で充分なデータが集まったと判断されれば、その後はその時点のデータをもとに研究をさらに進めていくことになる。「その時点というのは、抵抗力を生み出すことが生物学的に説明できそうな明らかな遺伝子変異が見つかった時点です」と、スパーンは言う。

候補の遺伝子を一覧化できれば、次にはその一覧を徐々に絞っていく作業が待っている。一覧化した遺伝子のひとつずつについて、それが新型コロナウイルスへの抵抗においてどのような影響を及ぼすか、細胞モデルを作成して検討するのだ。その作業には4から6カ月かかるだろうと、ヴィンは見積もっている。

また、このプロジェクトは世界各地から被験者を募集しており、そのことが原因で複雑な事情が生じる可能性がある。それは、被験者が極めて多様になるということだ。スラブ圏の国々の人は、東南アジア系の人とは別の遺伝子変異によって抵抗力を得ている可能性もある。スパーンは、この多様性もプラス要素だと考えている。

「多様であることから、分析のなかで民族の違いによる影響を排除できるのです」と、スパーンはいう。しかし、ヴィンによると、多様であることから、一塊の干し草から一本の針を探すような作業ではなくなるとのことだ。「干し草工場で、幾つもの塊の干し草から、金の針、銀の針、青銅の針を探すような作業になります」

ひとつの遺伝子が免疫をもたらしている可能性は低く、おそらくさまざまな遺伝子変異が合わさることで免疫が実現していると考えられる。「エクセルのシートにまとめると『これが免疫をもたらす遺伝子だ』という具合にひとつに絞れるわけではないと思います」と、ヴィンはいう。「もしひとつの遺伝子による影響であれば、わたしたちは仰天するでしょう」

こうした作業を全て終えた暁には、おそらく生まれつき遺伝的に抵抗力のある人は極めて少数であることが判明するだろう。それでも、感染防御効果のある遺伝子が見つかれば、今後の治療法の開発に役立つ可能性がある。そう期待できる、しっかりとした前例があるのだ。

1990年代、ケニアのナイロビで、ある集団の性労働者たちが、3年間フォローアップ検査を続けても、どういうわけかHIVに感染しないということがあった。調べてみると、その一部はHIVが細胞に侵入して自身のコピーをつくる際に使用されるタンパク質のひとつであるCCR5受容体というタンパク質が壊れた状態で産生される遺伝子変異をもっていることがわかった。この変異をもっていることで、HIVは細胞に取り付くことができず、生まれつきの抵抗力が生じていたのだ。

この知見はその後、HIV患者の治療に使用される抗レトロウイルス薬のマラビロクの開発の着想点となった上に、HIVの最も有望な「根治法」のヒントともなった。その根治法とは、この変異をもつドナーから幹細胞の移植を受けるというもので、これによって2人の患者の体からHIVが消えたのだ。

気道に存在したT細胞

また、新型コロナウイルスに感染してもおかしくない状況で感染しなかった人は、遺伝子以外の側面でも感染から守られていた可能性もある。一部の人は、免疫系のおかげで抵抗力があったのかもしれない。パンデミックの第1波の際に、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンでウイルス免疫学の教授を務めるマーラ・マイーニは、共同研究者とともに、新型コロナウイルスに高確率で感染するような状況であったのにもかかわらずなぜか感染しなかった医療従事者たちを対象に、綿密なモニタリングを行なっていた。

この研究チームは、また別の群の人々からパンデミック発生のかなり前に採取された血液サンプルも分析した。マイーニのチームは、このふたつの群のサンプルを詳しく調べることで、新型コロナウイルスに対する秘密兵器が血液の中に存在していることを突き止めた。それは、メモリーT細胞という、異物が侵入してきた際に第2の防御ラインの役割を果たす免疫細胞だ。

メモリーT細胞は、一般的な風邪の原因となる別のコロナウイルスと過去に闘った経験がある状態で血液の中に眠っており、この細胞が新型コロナウイルスに対しても交差防御免疫を生じさせている可能性があるとの仮説を、マイーニのチームは2021年11月に『ネイチャー』に掲載された論文のなかで発表した。

こうした防御免疫を生じさせるT細胞が存在するのではないかという説については、それを支持する論文がほかにも発表されており、一部の人においてはこれが感染しない理由になっている可能性がある。マイーニは、メモリーT細胞が新型コロナウイルスと瞬時に闘う様子をクルマの運転に喩えている。これまで乗ったクルマとは全く違うクルマに乗る場合、例えばずっとオートマ車しか運転したことがない人がマニュアル車を運転する場合には、操作に慣れるのに時間がかかるだろう。

しかし、既存のT細胞がオートマ車に慣れており、新型コロナウイルスの体内への侵入がオートマ車に乗るような感じであるとすれば、より迅速でより強い免疫反応を引き起こしてくれることは想像に難くないだろう。

過去に別のコロナウイルスが原因の季節性の風邪に感染しているか、第1波で新型コロナウイルスに感染したがそれが非進行性に終わった場合、つまり本格的な感染に至らなかった場合には、免疫を生じさせるT細胞が事前につくられていた可能性がある。しかし、マイーニは、これに関しては絶対に誤解してはならない点があるという。自分にはこのT細胞があるのではないかと思っても、ワクチン接種をしなくていいということにはならないのだ。

より最近になって、マイーニと共同研究者のレオ・スワドリングは、パンデミック以前に採取されて冷凍保存されていた被験者の気道の細胞を分析し、その結果を論文として発表した。これほど素早く感染が排除されるのなら、感染を排除してくれる細胞はまず感染が始まる気道で準備万端の状態でウイルスを待ち受けているはずだと考えたのだ。この研究の被験者はわずか10人と少なかったが、そのうち6人においては、交差防御免疫をもつT細胞が気道に存在していたことが判明した。

マイーニは、自身の研究結果をもとに、オックスフォード大学の研究者たちとともにワクチンの開発に取り組んでいる。まさに気道の粘膜にこのT細胞をつくらせるワクチンで、実現すれば新型コロナウイルスだけではなく、さまざまなコロナウイルスに対する幅広い防御効果を発揮する可能性がある。

そのようなワクチンなら、新型コロナウイルスが既存のワクチンでは対応できない形に変異していく事態も防げる可能性がある。なぜなら、現在のワクチンは変異して姿を変えていくスパイクタンパク質を標的としているのに対して、T細胞はヒトおよび動物に感染するすべてのコロナウイルスで高い相同性を呈するウイルスの断片を標的とするからだ。

さらに、粘膜免疫をつくるタイプのワクチンであれば、これらのT細胞を鼻と喉、つまり感染の起点となる場所に配備できる。そのため、新型コロナウイルスが体内に侵入する可能性を最小限に抑えられる。「こうしたアプローチによって、新たに出てくる変異株に対してより高い防御効果を実現するとともに、理想的には、今後新たに動物からヒトにウイルスが感染してしまうことも防げるのではないかと、かなり有望視しています」と、マイーニはいう。

スパーンとそのチームは、大変な研究をしてみたものの、蓋を開けてみれば新型コロナウイルスへの遺伝的な抵抗性というのは幻想であったと判明する事態も覚悟しなければならない。「これほどの作業を行なっても何も見つからない、という状況を恐れています」と、ヴィンはいう。「しかし、それは悪いことではありません。科学とはそういうものでしょう？」

それに対して、オファレリーは、何かが見つかるはずだと強く期待している。「体質的に新型コロナウイルスで亡くなりやすい人がいるわけですから、その逆に抵抗力をもっている人も絶対にいるはずです」

（WIRED US/Edit by Michiaki Matsushima）